Geschäftsfeld 1

Medizinische Translationsforschung und Biomedizintechnik: Herausforderung innovative Diagnostik und personalisierte Therapie

Zusammenfassung

Die therapeutischen Ansätze des Fraunhofer-Verbunds Life Sciences für Pharmaentwicklung und Molekulargenetik berücksichtigen die individuelle genotypische Ausstattung. Für die schnelle Interaktion zwischen Grundlagenforschung und Klinik entstehen optimale Voraussetzungen einer modernen Translationsmedizin und personalisierten Therapie. Frühe klinische Studien (»First in Man« und »Proof of Concept in Man«) werden in eigenen nach GCP-Standards zertifizierten Einrichtungen durchgeführt. Die nach GLP-Grundsätzen arbeitende präklinische Forschung des Fraunhofer-Verbunds Life Sciences trägt mit ihren innovativen Forschungsansätzen dazu bei, dass Kosten und Zeit für die Entwicklung von neuen Diagnostika und Medikamenten deutlich reduziert werden können. Der Weg vom Molekül bis zum Patienten kann für einige Indikationsgebiete vom Verbund sowohl hinsichtlich Forschungs- als auch Zulassungskompetenz angeboten werden. Faszinierende Lösungen für das erforderliche hochspezialisierte Equipment stehen beim Fraunhofer-Verbund Life Sciences bereit: Chips, zum Beispiel zur Diagnose, zur Erfassung und zum Vergleich von Genexpressionsprofilen, entstehen beim Verbund auf vollständig ausgestatteten Microarray-Facilities. Der nONCO-Chip, der im Rahmen der Forschung zu nicht kodierenden RNAs (ncRNA) entwickelt wurde, schließt mehrere tumorrelevante Signalwege mit ein und eignet sich für die Untersuchung einer breiten Palette unterschiedlicher Tumorerkrankungen.

Erfahrungen mit biohybriden Testsystemen, mit spezifischen Sensoren für optische und akustische Bildgebungssysteme, mit Drug-Delivery-Systemen auf Nanopartikelbasis bis hin zur Entwicklung von Prototypen für Verneblersysteme sind für Kunden abrufbar. Nach »Good-Manufacturing- Practice« stellt der Fraunhofer-Verbund Life Sciences klinische Prüfmuster – Tissue-Engineering- Produkte, Biologicals und Zelltherapeutika – her. Auch für die Prüfung von Arzneimitteln (präklinisch und klinisch) ist der Verbund ausgestattet. Ganze klinische Studien der Phasen I und II, mit dem Schwerpunkt auf Erkrankungen der Atemwege, gehören zum Angebotsspektrum.

Viele Medikamente und deren Metabolite werden selbst in modernen Kläranlagen nur unzureichend abgebaut. Um Störungen in den nachfolgenden Ökosystemen zu vermeiden, bietet der Verbund bedarfsgerechte Leistungen an: Nachweismethoden, Bioakkumulationsstudien sowie Modelle zur Expositionsbewertung. Speziell zur Entfernung von Pharmaka aus Abwasser von Krankenhäusern entwickelte der Verbund ein Eliminationsverfahren mittels nanostrukturierter Kunststoffe. Besonders effektiv und zukunftsweisend ist das ökologisch verträgliche Produktdesign. Eine Beratung durch den Verbund in einem frühen Entwicklungsstadium kann den Auftraggebern erhebliche Kosten sparen und lässt Umweltprobleme gar nicht erst entstehen.

 

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Auf höchstem Niveau: Diagnostik für die individualisierte Therapie

Pharmakogenomik und Pharmakogenetik

Mit Hilfe Chip-basierter Technologien ist es möglich, genomweite Genexpressionsprofile zu erfassen. Anhand der so validierten Funktion der Gene und ihrer Genprodukte lassen sich Aussagen über molekulare Veränderungen in den untersuchten Organen, Geweben oder Zellen ableiten. Dafür stehen vollständig ausgestattete Microarray Facilities für die Eigenentwicklung von Biochips zur Verfügung.

Anhand von vergleichenden Genexpressionsprofilen entwickelt der Fraunhofer-Verbund Life Sciences Biomarker, mit denen die Pathogenese, der Interventionserfolg sowie unerwünschte Wirkungen frühzeitig beurteilt werden können. So lässt sich bereits in einem frühen Stadium der Medikamentenentwicklung entscheiden, ob die Forschung fortgesetzt werden soll. Die Effizienz klinischer Zulassungsstudien lässt sich durch sorgfältige, gezielte Stratifizierung, wie sie der Verbund anbietet, erheblich steigern: aufgrund individueller genetischer Ausgangslagen kann ein Medikament unerwünschte Wirkungen in unterschiedlicher Ausprägung hervorrufen. Durch gezielte Screening-Maßnahmen werden Studienteilnehmer ausgeschlossen, bei denen derartige Nebenwirkungen zu erwarten sind. Sowohl die Zahl der klinischen Studien als auch die Anzahl der Studienteilnehmer wird damit gesenkt.

Treten bei nicht stratifizierten klinischen Studien in einzelnen Fällen gravierende Nebenwirkungen auf, können die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen des Fraunhofer-Verbunds Life Sciences anhand von eingelagertem Probenmaterial auch im Nachhinein genomische Analysen erstellen. Mit umfangreichen Gen- und Proteinanalysen entschlüsseln sie die Mechanismen der Nebenwirkungen. Die aus diesen Analysen gewonnenen Erkenntnisse sind Basis für eine zunehmend stärker individualisierte Therapie.

Jüngste Studien zeigten, dass in Säugetierzellen die Transkriptome – das heißt die Gesamtheit an RNA-Transkripten in Zellen eines bestimmten Typs oder Zustands – sehr komplex sind. Vor allem überraschte das Ergebnis, dass mindestens 90 Prozent des menschlichen Genoms in RNA transkribiert werden. Der Großteil dieser RNAs trägt keine Signale für die Übersetzung in Proteine und wird daher als nicht-kodierende RNA (ncRNA) bezeichnet. Diese ncRNA stellt eine zentrale Ebene der zellbiologischen Steuerung in komplexen Organismen dar. Dadurch bildet sie den Zustand einer Zelle oder eines Gewebes sehr präzise ab. ncRNAs spielen insbesondere in regulatorischen Prozessen wie Zellzykluskontrolle, Zelldifferenzierung und Zelltod eine bedeutende Rolle. Es ist daher wenig überraschend, dass bereits eine beachtliche Anzahl verschiedener krankheitsund insbesondere tumorassoziierter ncRNAs identifiziert werden konnte. Neben ihrer Rolle bei Krebserkrankungen scheinen ncRNAs Vorgänge im Zusammenhang mit Zellalterung und Immortalisierung zu beeinflussen.

Die ncRNAs wie auch die RNAs und die transkribierten Proteine stellen wichtige Gruppen potenzieller diagnostischer Marker dar, die auch die Identifikation von Krankheitssubtypen erlauben und damit wichtige Hinweise für eine personalisierte Therapie geben können. Darüber hinaus kommen diese Moleküle auch als mögliche Drug Targets infrage. Vom Fraunhofer- Verbund Life Sciences werden entsprechende Untersuchungen vorgenommen. Hierbei werden biomedizinische und bioinformatische Methoden eingesetzt. Ziel ist die Etablierung innovativer Plattformstrategien zur Entwicklung von therapeutischen Targets und Biomarkern sowie deren Umsetzung in klinische Anwendungen.

In-vitro-Diagnostiksysteme

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt im Kundenauftrag sowohl vollständige In-Vitro-Diagnostik (IVD)-Systeme als auch spezifische Assayaufbauten für Teilschritte der Pharmaentwicklung mit Biochips. Dafür steht eine eigene Scannerplattform zur Verfügung. Für die spezifizierte Anwendung werden eine bedienerfreundliche Auswertesoftware erstellt und Schnittstellen zur Bioinformatik integriert.

Chipsysteme, die beim Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt werden, sind zum Beispiel

  • nONCOchip:

    Der nONCOchip ist ein maßgeschneidertes Mikroarray zum Screening von ncRNA-Mustern. Für die Suche nach neuen Biomarkern in der Tumorbiologie wurde der nONCO-Chip mit 243.000 Sonden ausgestattet. 60.000 hiervon sind neu identifizierte Transkripte von ncRNAs, die in transkriptomweiten Studien zur ncRNA-Expression in verschiedensten onkologischen Systemen als relevant identifiziert wurden. Weitere kundenspezifische Entwicklungen, etwa für entzündliche Erkrankungen, sind möglich.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Chips:

    Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences verfügt über eine Pilotanlage für die Herstellung von DNA-Chips niedriger bis mittlerer Dichte für kleine und mittlere Serien von bis zu 10.000 Arrays pro Tag. Die Arrays können auch im Mikrotiterplatten (MTP)-Format oder direkt in MTPs abgelegt werden.
  • Protein-Chips:

    Die Fraunhofer-Spezialisten entwickeln Protein-Chips und liefern sowohl den Content auf Antikörperbasis als auch bioaktive Oberflächen. Es werden Nano- und Mikrochips mit verschiedenen Methoden hergestellt, zum Beispiel werden Oberflächen mit Nanopartikeln belegt. Über chemische Verfahren und nanobiotechnologische Prozesse passen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Chips an spezifische Protein- und Peptidsysteme an.
  • Zell-Chips:

    Die beim Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelten Methoden erlauben beispielsweise das berührungslose und parallele Manipulieren suspendierter Zellen, die gleichzeitig mittels Bildanalyse charakterisiert werden können.
  • "Lab-on-a-chip":

    Für die biochemische und molekularbiologische Analytik wurden mikrofluidische Teilsysteme für diagnostische Biochips entwickelt. Beispiele sind ein integrierter Multiparameter-Biosensorchip auf Siliziumbasis und ein Hormon-Microarraychip zur Diagnostik aus Vollblut.
  • Automatisierte In-vitro-Zellkulturtechniken:

    Die im Rahmen des integrierten Projekts CellPROM der Europäischen Union erarbeiteten Technologien zum automatisierten In-vitro-Handling von Einzelzellen unter physiologischen Bedingungen stellen eine Technologieplattform zur Verfügung, auf deren Basis Zellkulturautomatisierung für adhärente Zellen anwenderspezifisch und flexibel implementiert werden kann.

 

Biohybride Systeme

Biohybride Systeme kombinieren mikrotechnische Bauelemente mit biologischen Systemen so, dass diese als neuartige bioanalytische oder physiologische Sensoren eingesetzt werden können.

Kennzeichnend für biohybride Systeme ist die Miniaturisierung von technischen Funktionseinheiten mit integrierten biologischen Komponenten. Biohybride Funktionseinheiten sind wesentliche Bausteine für neue Konzepte in der Automatisierung von Analyse- und Diagnoseverfahren.

Biohybride Systeme werden zunehmend vor allem in der Medizin und biomedizinischen Forschung eingesetzt: Einerseits zur Gewinnung analytischer Daten in der medizinischen Diagnostik, andererseits als Komponenten von Testsystemen zum Screening von Medikamentenkandidaten und zur Evaluierung von Therapievarianten. Im Fraunhofer-Verbund Life Sciences arbeitet ein interdisziplinäres Team aus Molekularund Zellbiologen, Pharmazeuten, Biophysikern und Ingenieuren als Forschungs- und Entwicklungspartner an dieser Schnittstelle von Biotechnologie, Mikrosystem- und Sensortechnik. Sie bearbeiten Fragestellungen in der Entwicklung zell- und gewebebasierter Biosensorik, Wirkstoff-Freisetzungssystemen, Implantaten, Transplantaten sowie Gentherapien. Schwerpunkte sind hierbei die medizinischen Teilgebiete Kardiologie/ Angiologie, Neurologie, Onkologie und Osteologie. Entwicklungsbeispiele sind In-vitro-Testplattformen für die Herz-Kreislaufforschung und Neurotoxikologie, die die jeweils relevanten Zellmodelle vereinen sowie Systeme für die zerstörungsfreie Charakterisierung von therapeutisch relevantem Zellmaterial.

In-vivo-Diagnostik mit bildgebenden Verfahren

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt spezifische Kontrastmittel für die molekulare Bildgebung (»molecular imaging«). Krankheitsspezifische Antikörper werden dabei an Nanopartikel gebunden. Mit Hilfe optischer Verfahren können vor allem onkologische Indikationen früher und gezielter diagnostiziert werden. Außerdem konstruiert der Verbund spezifische Spulen für die Magnetresonanz-Tomographie, insbesondere für Mikro-Imaging bis zu einer Auflösung von 6 µm. Zusätzlich setzt er Ultraschallsensoren als nicht-invasive Sensoren in vivo ein und entwickelt darauf aufbauend akustische Bildsysteme.

Nicht-invasive Diagnostik

Die Analyse der ausgeatmeten Luft liefert bei Atemwegserkrankungen wichtige Hinweise auf Art und Umfang der Erkrankung, zum Beispiel können damit Entzündungsmediatoren detektiert und deren Regulation bestimmt werden. Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences bietet diese Analysen als Dienstleistung an; dafür stehen Messverfahren für gasförmige Mediatoren (zum Beispiel Stickstoffmonoxid) und auch für nicht-volatile Substanzen im Atemkondensat zur Verfügung.

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Forschung für die frühen Phasen der Medikamentenentwicklung

Target-Identifizierung

Die Kombination von Antikörpertechnologien mit 2-DGelelektrophorese und Massenspektrometrie wird beim Fraunhofer- Verbund Life Sciences genutzt, um neue Biomarker von Tumorerkrankungen zu erfassen und zu identifizieren. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erstellen DNASequenzanalysen und vergleichen Genexpressionsprofile von gesundem und erkranktem Gewebe. So identifizieren sie krankheitsassoziierte Kandidatengene und deren tumorspezifischen Proteine.

Unter dem Metabolom versteht man die Gesamtheit der Stoffwechselprodukte eines Organismus zu einem definierten Zeitpunkt. Daraus ist eine klare Aussage über den physiologischen Zustand in Abhängigkeit von unterschiedlichen Einflussgrößen ableitbar. Der umfassenden Analyse des Metaboloms – der Metabolomik – kommt deshalb große Bedeutung bei Diagnose, Prognostizierung und Klassifizierung von Erkrankungen zu; auch der Einfluss einer pharmakologischen Intervention kann festgestellt werden.

Für das Auffinden neuer Zielstrukturen für Diagnostik und Therapie, also der Target-Findung, und für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte stehen im Fraunhofer-Verbund Life Sciences neben molekularbiologischen Methoden aus den Bereichen Genomik und Proteomik auch moderne Methoden der Metabolomik zur Verfügung. Ziel ist die Bereitstellung und Weiterentwicklung modernster analytischer Methoden.

Neue Wirkstoffe (Biopharmazeutika)

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences erforscht und validiert antikörperbasierte Wirkstoffe für onkologische Indikationen, Allergien, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie Infektionen (Candida albicans). Dabei werden rekombinante Technologien eingesetzt, um insbesondere Antikörper-, Enzym- und Zytokinfusionen zu erarbeiten. Zur präklinischen Evaluierung dieser neuen Wirkstoffkandidaten kann der Verbund auf alle relevanten In-vitro-Methoden, organoide 3-D-Testsysteme sowie eine Reihe verschiedener Tiermodelle zurückgreifen.

Viel versprechende Ansätze zur Entwicklung neuer Medikamente gibt es auch im Bereich der pharmazeutischen Entomologie; im Fokus steht die Entwicklung neuer Antibiotika, die auch gegen Erreger wirken, die gegen die bisher gebräuchlichen Antibiotika resistent sind. In den Larven der Großen Wachsmotte wurde ein neues Eiweiß entdeckt, das den Stoffwechsel von Bakterien stört. Das Protein hemmt Metalloproteasen von krankheitserregenden Bakterien der Gattungen Clostridium, Pseudomonas und Vibrio. Struktur und Funktion dieses Proteins waren bisher unbekannt und bieten ein viel versprechendes Potenzial für die Entwicklung neuer Antibiotika.

Auch nach Wirkstoffen für die Onkologie wird in der pharmazeutischen Entomologie geforscht; das Insektenreich ist hier eine viel versprechende Ressource zur Entdeckung neuer Leitstrukturen. Nicht nur die Insekten selbst, auch die mit ihnen assoziierten Mikroorganismen stellen eine wertvolle Ressource für neuartige Substanzen dar und sind Teil der Forschung im Fraunhofer-Verbund Life Sciences.

Rationales Proteindesign

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences verfügt über die komplette Infrastruktur zur Strukturanalyse und zur Synthese von Proteinen. Diese umfasst neben der Kristallzucht auch die Diffraktionsanalyse bis hin zur Computerhardware für die Strukturanalyse. Für die Protein-Wirkstoffsuche gewinnen In-silico-Screening-Verfahren an Attraktivität. Dazu werden Strukturdaten in Kombination mit Mikrokalorimetrie-Ergebnissen für das rationale Proteindesign genutzt.

Nano-/Mikropartikel-basierte Drug-Delivery-Systeme

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt sind Nanopartikel-/ Nanobead- und Mikropartikelsysteme sowie deren Biofunktionalisierung. Die Partikel bestehen aus organischen Polymeren, Sol-Gel-erzeugten Hybridmaterialien oder anorganischen Materialien. Mit Hilfe von molekularem Prägen, chemischer Oberflächenfunktionalisierung oder Immobilisierung von Biomolekülen modifizieren die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Oberflächen der Nanopartikelsysteme biomimetisch. Außerdem entwickeln sie bioabbaubare Langzeitdepots.

 

3-D-Testsysteme

Dreidimensionale organoide Testsysteme weisen organspezifische Funktionen auf und eignen sich damit hervorragend zur zell- und molekularbiologischen Analyse von pharmazeutischen, kosmetischen oder chemischen Substanzen. Diese aus menschlichen Organzellen hergestellten, nach DIN ISO 10993-5 zertifizierten Systeme können Tierversuche ersetzen. Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt solche Testsysteme weiter und etabliert zum Beispiel vaskularisierte organoide Strukturen, die sowohl über ein funktionierendes Kapillarsystem als auch über eine zuführende Arterie und eine ab- leitende Vene verfügen. So lassen sich nicht nur definierte Gewebe- und Organstrukturen nachbilden; es ist zudem erstmals möglich, auch humane vaskularisierte Tumore ex vivo zu kultivieren und über einen Zeitraum von bis zu drei Wochen zu therapieren. Die Therapieeffekte können dabei makroskopisch, histologisch und molekular auf zellulärer Ebene dargestellt werden. Die Ergebnisse lassen sich sowohl nach Zeitverlauf als auch auf den individuellen Patienten bezogen auswerten.

Präklinische Testmodelle

Ein hoher Prozentsatz an Medikamentenkandidaten scheitert sogar noch in der klinischen Phase I oder IIa aufgrund unzureichender Kinetik, mangelnder Wirkung oder unerwarteter Nebenwirkungen. Modelle, die bereits in der präklinischen Forschung und Entwicklung zuverlässige Aussagen darüber zulassen, sind dringend erforderlich. Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt präklinische Versuchsansätze mit humanen Zellen, Geweben und Stammzellen und verfolgt dabei systembiologische Ansätze.

Aerosoltechnologie für die inhalative Applikation

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt Verneblersysteme für flüssige und feste Arzneistoffe und stellt Prototypen her. Gute Erfahrungen liegen auch für besonders anspruchsvolle Stoffe vor, wie Proteine, Peptide und DNA/RNAVektoren, die gegenüber mechanischen Kräften empfindlich sind und bei der Aerosolisierung ihre Konformation leicht ändern. Zudem können Verneblersysteme mittels Sprayvisualisierung durch Particle-Image-Velocimetry (PIV)-Technik oder mit Hilfe von Partikelgrößenverteilungsanalysen charakterisiert werden.

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Der Weg in die Klinik: Klinische Prüfmuster und Zulassungsstudien

Biopharmazeutische Wirkstoffe für präklinische und klinische Studien

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences entwickelt Herstellungsverfahren für biopharmazeutische Wirkstoffkandidaten und stellt Pilotchargen nach den Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP) für die frühen Phasen der klinischen Prüfung her. Verwendet werden in der Regel heterologe Expressionssysteme auf Basis von Mikroorganismen (E. coli), Pflanzen und Säugerzellen (CHO). So können Antikörper, Wachstumsfaktoren, Liganden und Nukleinsäuren als Ausgangsmaterial für klinische Prüfmuster bereitgestellt werden. Aber auch Spezialitäten wie Bakteriophagen, Viren und Virus-Like-Particles können für klinische Prüfungen im Gramm-Maßstab hergestellt werden.

Der immer wichtiger werdenden Klasse der Antikörper- und Nukleinsäurewirkstoffe trägt der Fraunhofer-Verbund Life Sciences durch Grundlagenarbeiten zur Entwicklung von Plattformtechnologien Rechnung. Diese bestehen aus robusten und standardisierten Produktionszelllinien, Kultivierungsverfahren und Wirkstoffaufreinigungsstrategien. Ziel ist es durch Plattformtechnologien in der Prüfmusterherstellung und konsequente Nutzung des innerhalb des Fraunhofer-Verbunds Life Sciences gegebenen Synergiepotenzials den Zeitbedarf von der Idee bis hin zur klinischen Prüfung signifikant zu verkürzen.

Zur Herstellung von Wirkstoffen für die präklinische und klinische Forschung stehen Multi-Purpose-GMP-Anlagen mit Bioreaktoren zur Zellkultivierung sowie entsprechende Prozesschromatographie- und Filtrationsanlagen zur Verfügung. Die Anlagen entsprechen den Vorgaben der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA ebenso wie der amerikanischen Food and Drug Administration FDA. Weiterhin ist auch eine GMPReinraumanlage zur aseptischen Abfüllung von klinischen Prüfmustern in Betrieb.

Präklinische Studien

Für Arzneimittelprüfungen sind Tierversuche in vielen Bereichen weiterhin verpflichtend. Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences bietet Untersuchungen und Toxizitätsstudien unter GLP-Bedingungen an Nagern und Nichtnagern an, zum Beispiel für die Toxiko- und Pharmakokinetik. Mit diesen Untersuchungen sind subchronische und chronische toxische Effekte zu erkennen, außerdem lassen sich kanzerogene, teratogene und mutagene Effekte identifizieren. Verschiedene Modelle stehen zur Untersuchung von Erkrankungen der Atemwege wie Allergien, Entzündungen, Infektionen, Asthma und »Chronic Obstructive Pulmonary Disease« (COPD) zur Verfügung.

Als Ersatz für Tierversuche kommen In-vitro-Methoden zum Einsatz, wann immer es möglich ist. Von besonderer Bedeutung sind hier Arbeiten mit primären humanen Zellen wie auch mit ganzen Gewebestücken bei der Precision-Cut-Slice- Technik.

Phase 0 - Studien

Im Fraunhofer-Verbund Life Sciences können inhouse sowohl präklinische als auch klinische Studien für Atemwegserkrankungen durchgeführt werden. Aufbau und Einführung einer Phase 0 der klinischen Prüfung sind wichtige Ziele des Verbunds. Dabei wird der Medikamentenkandidat zu einem frühen Zeitpunkt in einer sehr geringen Menge am Menschen eingesetzt. Die Dosierung, die einem Hundertstel der pharmakologisch wirksamen Dosis entspricht, erfordert entsprechend empfindliche Analysenmethoden: High Performance Liquid Chromatography kombiniert mit Tandem Mass Spectrometry (HPLCMS/ MS). Hierdurch findet eine nahtlose Anbindung der Prä- klinik an die klinischen Studien statt.

Klinische Studien Atemwege

Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences erstellt klinische Studien der Phasen I und II für Arzneimittelzulassungen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf Erkrankungen der Atemwege für die Indikationen Asthma, COPD und allergische Rhinitis. Mit den Expositionsräumen für luftgetragene Allergene (Gräserpollen, Hausstaub) kann auf die Durchführung von Feldstudien verzichtet werden. Besondere Expertise der klinischen Forschung besteht bei segmentalen Allergenprovokationen und segmentaler Medikamentenapplikation mittels Bronchoskop und Gewinnung von Lungenlavage sowie Biopsien für verschiedenste Endpunkte inklusive Gen- und Proteinexpressionen. Die Studien werden unter GCP-Bedingungen durchgeführt.

Translationsforschung

Trotz enormer Investitionen in Forschung und Entwicklung seitens der Pharmaindustrie geht die Schere zwischen dem Aufwand und der Zahl der Zulassungen innovativer Arzneimittel immer weiter auseinander. 90 Prozent aller Wirkstoffkandidaten scheitern aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder Sicherheit nach den ersten Untersuchungen am Menschen. Hierbei zeigt sich, dass ein Hauptproblem die zu geringe Übertragbarkeit präklinischer Studien auf die klinische Situation ist. Die Sicherstellung einer besseren »Übersetzbarkeit « früher Entwicklungsdaten in späte klinische Daten und damit eine verlässlichere Vorhersagbarkeit sind Ziele der Translationsforschung. In enger Zusammenarbeit zwischen Forschungsinstitutionen und Klinik werden gemeinsam neue Methoden entwickelt, die Ergebnisse der Grundlagenforschung unmittelbar in die Anwendung für Prävention, Diagnostik und Therapie von Krankheiten umsetzen. Umge- kehrt können auch Patientenbeobachtungen schnell an die Grundlagenforschung kommuniziert werden.

Im Rahmen eines methodisch-systematischen Translationsprozesses gilt es, Methoden und Verfahren zu entwickeln, die eine hohe prädiktive Zuverlässigkeit besitzen und somit geeignet sind, den kritischen Übergang zwischen der Präklinik und der Klinik zu meistern. Dazu gehören die Etablierung neuer validierter Biomarker genauso wie klinische Studien Phase 0 mit Mikrodosierungen des Wirkstoffkandidaten oder Hochdurchsatzverfahren der modernen Molekularbiologie zur Einbindung des Vergleichs von Patienten mit gesunden Probanden.

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Pharmako-Ökologie – Risiken und Nebenwirkungen für die Umwelt

Pharmazeutisch wirksame Substanzen gelangen auf verschiedene Weise in die Umwelt. Hauptursache ist aber der Mensch, der Medikamente nach der Einnahme ausscheidet oder nicht verbrauchte Reste in die Kanalisation entsorgt. Vielfach sind Pharmazeutika fettlöslich (lipophil) und können sich so in der Umwelt anreichern (Bioakkumulation). Ihre Stabilität ist zwar für die Therapie erwünscht, hat aber zur Folge, dass sie auch langfristig in der Umwelt verbleiben, vor allem, wenn sie sich an Sedimenten ablagern. Problematisch sind insbesondere Substanzgemische, die beim Menschen erwünschte, in der Umwelt jedoch unerwünschte spezifische Wirkungen hervorrufen können, auch wenn sie in niedrigen Konzentrationen über einen langen Zeitraum hinweg auftreten.

Bewertung möglicher Umweltrisiken von Arzneimitteln

Viele Untersuchungen haben Arzneistoffe in Gewässern und Sedimenten nachgewiesen. Für die Zulassung neuer Arzneimittel werden deshalb immer mehr Prüfungen zum Umweltverhalten verlangt. Der Fraunhofer-Verbund Life Sciences hat langjährige Erfahrung in der Umweltchemie und Ökotoxikologie und führt solche Prüfungen im Kundenauftrag durch. Bei der Risikobewertung von Arzneimitteln und von Arzneimittelrückständen im Hinblick auf die Verbraucher und auch auf die Umwelt verfolgt der Verbund eine integrative Strategie: Sie umfasst empfindliche Nachweismethoden, ökotoxikologische Tests und Bioakkumulationsstudien, Modelle zur Expositionsbewertung sowie biotechnologische und verfahrenstechnische Eliminationsverfahren.

Ökologisch verträgliches Produktdesign

Die Fraunhofer-Wissenschaftlerinnen und -Wissenschaftler sind in ökotoxikologischen und toxikologischen Gremien aktiv und damit in die Entwicklung der Grundlagen für behördliche Entscheidungsvorlagen und zukünftige Anforderungsprofile von Arzneimitteln eingebunden. Für die Pharmaindustrie erstellt der Verbund Studien und Modelle zum ökologisch verträglichen Produktdesign. Gutachten zu einem frühen Zeitpunkt in der Medikamentenentwicklung ermöglichen es den Unternehmen, unnötige Entwicklungskosten zu sparen.

Spezifische Entfernung von Pharmaka aus dem Wasserkreislauf

Da bestehende Verfahren zum Abbau oder zur Entfernung von Pharmaka aus Abwasser, wie Ozonolyse oder Adsorption an Aktivkohle, teuer sind oder toxische Abbauprodukte entstehen können, wird ein völlig neuer Ansatz verfolgt: Die Schadstoffe werden spezifisch mit Adsorbern aus nanostrukturierten Kunststoffen entfernt. Bereits während ihrer Herstellung werden die Kunststoffkügelchen mit einer biofunktionalen Oberfläche ausgestattet – ein Vorgang, den man »molekulares Prägen« nennt. Hierbei werden selektive molekulare Erkennungsstellen in den Polymeren (NanoMIPs) erzeugt, die dauerhaft erhalten bleiben.

Im Modell ist es gelungen, in einem Gramm der NanoMIPs bis zu 500 Mikrogramm Pentoxifyllin, das zu den verbreiteten Spurenschadstoffen gehört, selektiv zu binden. Pentoxifyllin ist in der höchsten Wassergefährdungsklasse eingestuft – also »stark wassergefährdend«. Die spezifischen Adsorberkügelchen können auch in eine Membran eingebunden oder mit einem magnetisierbaren Kern ausgestattet werden. So können Adsorberpartikel – und mit ihnen die gebundenen Pharmaka – mit einem Magnetabscheider entfernt werden.

Besonders in Betrieben mit hohem Aufkommen von Spurenschadstoffen – wie in Krankenhäusern – kann so der Schadstoffeintrag in den Wasserkreislauf minimiert oder sogar verhindert werden.

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